国内初の慢性肉芽腫症患者に対する造血幹細胞遺伝子治療の実施

原発性免疫不全症に対する遺伝子治療としては国内で2疾患目

国立成育医療研究センターでは、国内初となるX連鎖慢性肉芽腫症（エックスれんさまんせいにくげしゅしょう）に対する造血幹細胞遺伝子治療を平成26年7月22日に実施しました。本治療により、患者の症状は改善し、患者は全身状態良好にて退院しました。国立成育医療研究センターでは今後も、継続して本遺伝子治療を行っていく予定です。

プレスリリースのポイント

• 重度の感染症に罹患しながら適当な移植ドナーが見つからないため造血幹細胞移植の対象とはならない慢性肉芽腫症患者に対して造血幹細胞遺伝子治療を行った。本治療は患者末梢血から造血幹細胞を採取し、そこにウイルスベクターを用いて正常な遺伝子を入れ、再び身体へ投与するものである。尚、本遺伝子治療は米国国立衛生研究所との共同研究で行われた。

• 投与された正常遺伝子を持つ造血幹細胞は患者骨髄に生着し、正常な機能を有する白血球を作り出すことで治療前よりあった重度の感染症を改善した。また、今回の治療において重篤な副作用は認めていない。

• 慢性肉芽腫症患者に対する遺伝子治療は、今回が我が国で初めてである。また、原発性免疫不全症に対する造血幹細胞遺伝子治療としては2003年のアデノシン・デアミナーゼ欠損症に続き2疾患目となる。

背景

原発性免疫不全症の一つである慢性肉芽腫症は、白血球が細菌などの病原体を殺菌するために必要な活性酸素を産生できないため、乳幼児期から重い感染症を繰り返す難治性疾患です。

感染症に対しては抗生剤等が投与されますが、これら内科的治療で完治することはありません。このため、根治療法として造血幹細胞移植（骨髄移植）が行われますが、移植に必要なHLAが一致したドナーが見つかる可能性は３割程度で、さらに患者は移植前より重度の感染症に罹患しており、造血幹細胞移植自体が危険になる場合があります。

これに対し、患者造血幹細胞にウイルスベクターを用いて正常遺伝子を入れ、再び患者に投与する造血幹細胞遺伝子治療が欧米では行われ、一定の治療効果を上げています。

特に、今回の共同研究者であるマレック博士ら（米国国立衛生研究所）は、これまでに３名のX連鎖慢性肉芽腫症患者に対して同一の遺伝子治療を行い、うち2名でその有効性を確認しております。

治療の実施方法

対象患者はX連鎖慢性肉芽腫症の20歳代男性で、これまでに複数の抗生剤等による内科的治療を行いましたが多臓器にわたる感染症は改善しておりません。また、造血幹細胞移植のためのドナー検索も複数年行いましたが、現在まで適当なドナーは見つかっておりません。

治療の流れは以下の通りです。

1. 本治療に対する患者の同意を文書により取得
2. 顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）を接種後、患者末梢血より単核球を採取し、磁気ビーズにて造血幹細胞（CD34陽性細胞）を分離
3. 正常遺伝子を有するレトロウイルスベクター（遺伝子の運び屋）を培養用バッグ内で患者細胞に感染させ、正常遺伝子を患者造血幹細胞の染色体の挿入
4. これら造血幹細胞を培養し、静脈注射にて患者に投与

治療後、一旦は前処置のためのブスルファンにより白血球が減少し、治療前にあった感染症が悪化しましたが、1週間目より徐々に造血機能が回復し、白血球が増加することで炎症反応は低下しました。

また、現在まで患者末梢血中に正常に機能する白血球（正常遺伝子を有する白血球）が存在し、画像上でもこれら感染症の改善を認めています。

尚、患者は治療後、全身状態良好にて退院しており、現在は外来診療にてその経過を観察中です。

今後の展望・コメント

造血幹細胞治療では自分の細胞を用いるため、第三者の細胞を用いる造血幹細胞移植と比べて

1. 移植ドナーを必要としない
2. 移植片対宿主病（移植した第三者の細胞が患者の臓器を攻撃すること: GvHD）がない
3. 前処置が比較的軽度のため致死的な感染症を引き起す危険性が少ないと言われている。

そのため、欧米では数多くの難治性遺伝性疾患に対して造血幹細胞遺伝子治療が行われ、その安全性、有効性が臨床の場で証明されています。

ただし、我が国では遺伝子治療に対する実施体制が整っていないため、欧米の様には進んでないのが現状です。

今回の遺伝子治療が、慢性肉芽腫症に対する新たな治療法として確立することを期待するのみでなく、我が国の遺伝子治療の発展に少しでも役立つことを祈念しています。

用語集

• 慢性肉芽腫症
  白血球が病原体を殺菌するための活性酸素が作れない遺伝性疾患です。慢性肉芽腫症の約8割は、男性のみに発症するgp91phox欠損型慢性肉芽腫症（X連鎖慢性肉芽腫症）です。
• 造血幹細胞
  白血球、赤血球、血小板など全ての血液細胞をつくり、また、自分自身も複製する能力をもつ細胞です。造血幹細胞は、骨髄や臍帯血、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）投与後の末梢血に多く存在し、造血幹細胞移植（骨髄移植）の際に使用されます。
• CD34陽性細胞
  ヒト造血幹細胞の細胞膜表面にはCD34というタンパク質が発現しており、造血幹細胞の一つのマーカー（印）として考えられています。骨髄や血液から造血幹細胞を分離する時には、このCD34を発現する細胞だけを回収します。
• 遺伝子
  生物を形作る際の基本的な単位で、細胞内の核にあります。ヒトのからだには約3万個の遺伝子があり、その中に臓器を造る遺伝子や細胞機能を調節する遺伝子があります。多くの原発性免疫不全症は、一つの遺伝子の異常によっておこる遺伝病です。
• 遺伝子治療
  遺伝子を用いた治療法のことで、一般的には問題のある遺伝子をそのままに、正常な遺伝子を患者細胞に組み入れることで治療する方法です。
• 血幹細胞移植（骨髄移植）
  白血病や免疫不全症などの血液系細胞の異常がある場合、骨髄前処置とよばれる強い免疫抑制治療を行った後、他人の造血幹細胞を投与（移植）する治療法です。強い治療効果（根治療法）がある一方で、重い副作用（移植片対宿主病; GvHD）を発症する場合もあります。
• HLA
  白血球における血液型のことで、造血幹細胞移植では患者と骨髄を提供するドナーのHLAを合わせる必要があります。
• レトロウイルスベクター
  遺伝子を細胞へ運ぶ『遺伝子の運び屋』のことをベクターと呼びます。レトロウイルスベクターは遺伝子を細胞へ運ぶだけでなく、細胞の染色体に自分の遺伝子を組み入れるため、長く安定して遺伝子を発現することができます。今回使用したレトロウイルスベクターは、ヒトの細胞に一度だけ感染し遺伝子を組み入れますが、その後はウイルス自体の感染力は消滅し、ウイルスが拡散しないように配慮された安全性の高いベクターです。