子宮内膜の受精卵受け入れ準備に重要な遺伝子群を解明

子宮内膜症・不妊症・習慣性流産（不育症）などの原因解明への活用に期待

国立成育医療研究センター研究所・周産期病態研究部の研究チーム（秦健一郎、中林一彦ら）は順天堂大学医学部産婦人科学講座（加藤紀子、黒田恵司、竹田省ら）との共同研究を通じて、ヒト子宮内膜脱落膜化におけるエピゲノム動態の解明に成功し、エピゲノム変化に着目することで脱落膜化（子宮内膜が受精卵を受け入れるための準備）に特に重要であると予想される31個の遺伝子群を同定しました。取得したデータセットはThe Dryad Digital Repositoryで公開しました。

背景・目的

子宮内膜は妊娠の成立と維持に必須な組織であり、その構造・機能は月経周期に伴い卵巣ステロイドホルモンに応答して変化します。それらは、子宮内膜が次の排卵に向けて増殖する時期（増殖期）、子宮内膜が成熟し受精卵を待ち受ける時期（分泌期）、子宮内膜が剥がれ落ち体外へ排出される時期（月経期）に分類されます。子宮内膜は主に腺上皮細胞と間質細胞から構成され、間質細胞から脱落膜への細胞分化が脱落膜化と呼ばれています。
脱落膜化は、子宮が受精卵を受け入れるための準備段階であり、妊娠の成立後（すなわち受精卵の子宮内膜への着床後）は、長期に渡ってその状態が維持されます。このような増殖・分化（脱落膜化）・剥離のサイクルや、長期間の分化状態維持にはエピジェネティック制御機構が関与すると予想される一方で、国際ヒトエピゲノムプロジェクトにより多数の組織・細胞種における標準エピゲノム情報の取得・公開が進行する昨今においても脱落膜化細胞のエピゲノム情報は不十分でした。
我々は、脱落膜化過程におけるエピゲノム動態の解明を目指し、子宮内膜間質細胞と脱落膜化細胞のエピゲノムプロファイルを取得・解析しました。

研究手法と成果

ヒト子宮内膜から分離した未分化間質細胞と、cAMP・プロゲステロン添加培養により分化誘導した脱落膜化細胞（図1）を対象に、クロマチン免疫沈降シーケンス法でヒストン修飾プロファイルを取得し、比較解析しました。
子宮内膜間質細胞の脱落膜化おいて発現が変動する遺伝子群が多数存在することは既に知られていました。今回はヒストン修飾のうち、活性クロマチン修飾であるH3K27アセチル化、抑制性クロマチン修飾であるH3K27トリメチル化の脱落膜化における変動パターンを全ゲノム領域について明らかにしました。脱落膜化マーカー遺伝子（間質細胞では発現抑制されており、脱落膜化に伴い高レベルで発現する遺伝子）として広く知られているPRL遺伝子・IGFBP1遺伝子のプロモーター領域では、脱落膜化に伴いH3K27アセチル化レベル上昇とH3K27トリメチル化低下が同時に起こることに注目し、同様の発現変動・ヒストン修飾変動パターンを示す23個の遺伝子と、逆の変動パターンを示す8個の遺伝子をバイオインフォマティックス解析により抽出しました（図２にそれらの一部を示しました）。興味深いことに、抽出した遺伝子群には、脱落膜化に必須な機能を担うことが報告されている遺伝子が４個（WNT4, ZBTB16, PROK1, GREB1）、発現低下が脱落膜化に重要であることが報告されている遺伝子が2個（CRABP2, PTHLH）含まれていました。

今後の展望

同定した遺伝子群の多くについては、それらの脱落膜化における正確な役割は現在のところ不明です。個々の遺伝子の機能を解析することで、脱落膜化制御機構の更なる解明、妊娠の成立・維持に関与する遺伝子の同定が期待されます。脱落膜化の不全は、子宮内膜症、不妊症、習慣性流産（不育症）などの原因に関与していると考えられています。本研究を更に推進することで、これらの疾患の原因解明に貢献することを目指します。

共同研究者名および参加施設名

• 成育医療研究センター研究所・周産期病態研究部
  加藤紀子、冨川順子、緒方広子、中林一彦、秦健一郎
• 順天堂大学医学部産婦人科学講座
  加藤紀子、黒田恵司、尾崎理恵、落合阿沙子、北出真理、竹田省

▸ 用語解説