哺乳類の新しい性決定の仕組みを発見 ―Y染色体とSry遺伝子が消失してもオスは消滅しない―
ヒトを含む哺乳類のほとんど全ては、男性（オス）はY染色体をもち、Y染色体上のSry遺伝子により性が決定されます。ほんの少数の種において、Sry遺伝子がなくてもオスが生まれる例が報告されていますが、その性決定の仕組みはまったく明らかにされていませんでした。アマミトゲネズミは奄美大島のみに生息する日本の固有種で、国の天然記念物及び国内希少野生動植物種に指定されています。Y染色体が消失していることから、性染色体はX染色体1本のみをもつXO/XO型です。本種がY染色体をもたないことは、1970年代から知られていましたが、材料が希少であることから、長年にわたり研究が困難な状況にありました。研究グループは、保全生態調査、ゲノム解読、情報解析、ゲノム編集解析などを専門とする国内の研究者らの協力を得て、アマミトゲネズミのゲノム中の雌雄差を網羅的にスクリーニングし、唯一残されていた性差があるゲノム領域を特定しました。
性差のある領域が見つかったのは、1本のみ残されたX染色体ではなく、常染色体（3番染色体）上に存在するSox9遺伝子の上流でした。この領域では、17 kbの配列の重複をオスのみがヘテロでもつことが明らかになりました。重複配列を詳しく解析した結果、Enh14とよばれるエンハンサー配列が含まれることがわかりました。つまり、エンハンサーを含む配列が重複しているとオスに、重複していないとメスになることが予測されました。しかし、アマミトゲネミの生体材料を用いた研究は不可能であるため、アマミトゲネズミのエンハンサー重複配列をもつマウスをゲノム編集技術により作り出すことに成功しました。重複配列をもつマウス胚では、XXでありながら卵巣に精巣分化を引き起こす遺伝子発現が確認されました。この結果は、この重複配列が性決定に働き得ることを示すものです。
Sry遺伝子に依存しない哺乳類の性決定メカニズムの解明は、世界で初めてです。さらに、遺伝子そのものではなくエンハンサーという遺伝子調節領域により性が決定されるという発見も、大変珍しいものです。また、アマミトゲネズミでは常染色体が新しい性染色体へと進化していることが明らかになりました。このように、新しい性染色体が進化することを性染色体の転換（ターンオーバー）とよび、哺乳類における性染色体のターンオーバーはこれまでに報告がなく、これも世界で初めての発見です。以上のように、本研究は世界的にも大変インパクトの大きいものです。
なお、本研究成果は、2022年11月28日（月）にThe Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS, 米国科学アカデミー紀要) 誌に掲載されました。
プレスリリースのポイント
- Y染色体とSry遺伝子なしにオスが生まれる哺乳類の新しい性決定メカニズムを世界で初めて発見。
- ヒトのY染色体が消えてしまっても、男性消滅を回避できる仕組みを明らかに。
- 一般社会において、性の多様性の意義と重要性が科学的に理解されることに貢献。
発表論文情報
論文名：Turnover of mammal sex chromosomes in the Sry-deficient Amami spiny rat is due to male-specific upregulation of Sox9 (Sry遺伝子をもたないアマミトゲネズミでは、オス特異的なSox9遺伝子の転写制御を獲得することで性染色体の転換（ターンオーバー）が起きている)
著者名：寺尾美穂1, a、小川湧也1, a、高田修治1、梶谷 嶺2、奥野未来2, b、持丸侑太2、松岡健太朗2、伊藤武彦2、豊田 敦3、河野友宏4、城ヶ原貴通5、水島秀成6、黒岩麻里6
（1国立成育医療研究センター、2東京工業大学、3国立遺伝学研究所、4東京農業大学、5沖縄大学、6北海道大学）
a共同第一著者, b現在の所属は久留米大学・医学部
雑誌名：The Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS, 米国科学アカデミー紀要)（自然科学・社会科学・人文科学の専門誌）
DOI：10.1073/pnas.2211574119
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