ゲノム挿入型ウイルスベクターの発がん機序を解明 ～レトロウイルスベクターを用いた造血幹細胞遺伝子治療での 白血病発症機序の詳細な解析結果を報告～

プレスリリースのポイント

• 原発性免疫不全症の中には、造血幹細胞を標的とする遺伝子細胞治療が有効な疾患が数多くあります。それは正常遺伝子を組み込んだ患者造血幹細胞が正常な免疫細胞を産生するからです。しかし、初期のレトロウイルスベクターによる遺伝子細胞治療では、一部の患者において白血病が発症しており、その原因として複数の因子が関与する多段階発がん機序が想定されています。
• レトロウイルスベクターによる造血幹細胞遺伝子治療を受けた患者のがん細胞を、次世代シーケンサーで解析したところ、使用したレトロウイルスベクターの組み込みに加えて、がん抑制遺伝子であるWT1遺伝子の欠損が起こっており、この組み合わせによって患者細胞ががん化（白血病）したことが明らかとなりました。
• さまざまな難治性遺伝性疾患に対し遺伝子細胞治療の有効性が報告されています。今後も開発と普及が進むと思われますが、より安全で有効な遺伝子細胞治療の開発のためには遺伝子細胞治療特有の副作用に対し、その発症の機序に基づく早期発見法と予防法が必要となっています。

背景・目的

原発性免疫不全症の一つである慢性肉芽腫症に対する、第一世代のベクターであるレトロウイルスベクターによる遺伝子細胞治療では、一部の患者では副作用として白血病の発症が報告されています。これは、染色体にウイルスベクターが組み込まれる際、近くにがん遺伝子が存在すると、そのがん遺伝子が活性化し、白血病を引き起こすためです。しかし、その発症時期は治療後3年から5年（長いもので15年）と時間が経ってからであり、遺伝子細胞治療におけるがん化には他の要因も必要であるとされ、そのメカニズムは複雑でいまだ解明されていません。また、現在、安全とされる第二世代のベクター（ヒト免疫不全ウイルス（HIV）由来のレンチウイルスベクター）が用いられていますが、白血病の発症が少ないながらも報告されています。ウイルスベクターによる白血病発症機序の全体像を把握することは、今後の安全な遺伝子細胞治療の開発に極めて重要な案件となっています。

今後の展望・発表者のコメント

レトロウイルスベクターによる白血病発症に関し、ベクターのゲノム組み込みを含めた多段階発症機序を明らかにしました。現在はより安全なレンチウイルスベクターが使用されていますが、遺伝子細胞治療におけるがん化（造腫瘍性）は最も重篤な副作用であり、今回のがん化のメカニズム解明は、遺伝子細胞治療におけるがん化の低減につながり、さらには患者の安全性評価法の確立にも大いに役立つと思われます。

発表論文情報

タイトル：Myelodysplasia after clonal hematopoiesis with APOBEC3-mediated CYBB inactivation in retroviral gene therapy for X-CGD.
執筆者：内山徹¹、河合利尚²、中林一彦³、中澤裕美子²、後藤文洋²、岡村浩司⁴、西村豊樹⁵、加藤光次⁶、渡辺信之¹、三浦茜^１、安田徹¹、安藤由希子¹、峰岸知子¹、枝澤佳織^１、志村真里香^１、秋葉由美¹、水上知之⁷、佐藤藍子^8,9、加藤元博^8,9、赤司浩一⁶、布井博幸⁵、小野寺雅史¹