｢ミニ腸｣を用いて新型コロナウイルスの増殖性、病原性を検証 ～短期・長期にわたってウイルス感染を抑制するサイトカインを発見～

国立成育医療研究センター（所在地：東京都世田谷区大蔵、理事長：五十嵐隆）再生医療研究センターの阿久津英憲、国立感染症研究所インフルエンザ・呼吸器系ウイルス研究センターの宮川敬、同ウイルス第三部の梁明秀らの研究グループは、横浜市立大学、国立国際医療研究センターと共同で、ヒト腸管オルガノイド^[1]「ミニ腸^[2]」を用いて、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に関する研究を行いました。
研究では、SARS-CoV-2のデルタ株とオミクロン株系統（BA.2、BA.2.75、BA.5、XBB.1）において、腸での増殖性（ウイルス量がどう変化するか）、細胞傷害性（細胞の生存や機能にどう影響をあたえるか）、持続感染性（どのくらいの期間、感染するか）を検証しました。その結果、BA.2.75の腸管上皮細胞^[3]での増殖性は、BA.2より12.5倍も高いことが明らかになりました。一方で、BA.5やXBB.1などは、BA.2と同様に腸での増殖性が低いことが分かりました。（図1）

【図1　SARS-CoV-2のミニ腸への感染】

また、デルタ株やBA.2.75に感染したミニ腸では、細胞死マーカーの上昇や炎症性サイトカイン^[4]の顕著な分泌が見られ、腸の組織での細胞傷害性が示唆されました。一方、抗ウイルス性サイトカインの一種であるインターフェロン^[5]（IFN）-λ2の分泌は、腸での増殖性が低いBA.2、BA.5、XBB.1では顕著に増加し、腸での増殖性の高いデルタ株やBA.2.75では低い値を示しました。（図2）

【図2　感染ミニ腸の分泌サイトカイン解析結果】

そこで、デルタ株やBA.2.75感染時にIFN-λ2を投与すると、これらの短期および長期のウイルス感染が顕著に抑制されました。これらの結果からIFN-λ2は、腸においてSARS-CoV-2の感染から宿主を防御する役割があることが示されました。
さらに、デルタ株とBA.2.75は、ミニ腸において30日を超える長期間にわたって持続的に感染することも明らかになりました。SARS-CoV-2は、気道や肺といった呼吸器以外の臓器にも感染することが知られていますが、腸でのウイルスの持続的な感染がいわゆるコロナ後遺症に関係することが報告されています。本ミニ腸モデルを活用することで、SARS-CoV-2が腸で持続的に感染するメカニズムの解明や、コロナ後遺症の克服に向けた新たな治療法の開発に役立つことが期待されます。
本研究は、デルタ株とオミクロン株系統の腸管組織における増殖性の違いを明らかにするとともに、IFN-λ2がSARS-CoV-2の長期にわたる感染を抑制させることに重要な役割を果たすことを示しました。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の病態理解と新たな治療法の開発につながる重要な知見です。

本研究成果は、2024年3月15日に米国消化器病学会の学会誌「Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology (CMGH)」にオンライン掲載されました。


[1] オルガノイド：試験管の中で幹細胞から作られる、立体臓器。
[2] ミニ腸：ヒトiPS細胞より創り出した小腸の立体臓器モデルで、国立成育医療研究センターの阿久津英憲らが2017年に開発。（ES細胞から機能的で動きも伴う立体臓器（「ミニ腸」）を創り出すことに成功）
[3] 腸管上皮細胞：腸の組織を細菌から守るために粘膜バリアを構築する細胞で、栄養や水分の吸収機能も担う。
[4] 炎症性サイトカイン：炎症を促進させる重要な調節因子で、細胞から分泌されるタンパク質の総称。
[5] インターフェロン：サイトカインの1つで、抗ウイルス作用や、細胞の増殖を抑制させる作用などがある。